版欧洲肝脏研究学会（EASL）指南推荐，接受富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗的慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者，如果有肾脏或骨骼疾病，或有发生肾脏或骨骼疾病的风险因素，应该考虑换用恩替卡韦（ETV）或富马酸丙酚替诺福韦（TAF），既往有过核苷类似物治疗史的患者首选TAF。意大利米兰大学兰佩蒂科（PitroLamprtico）教授在年EASL会议期间报告了一项对比换用TAF与继续使用TDF的Ⅲ期研究，对于这项究的意义，Lamprtico教授发表了他的观点。 研究介绍 这是一项随机、双盲、活性对照的Ⅲ期研究。来自8个国家（地区）的42个中心参与了研究，筛选接受TDF治疗≥48周且HBVDNA低于检测下限（当地实验室标准）维持≥12周，筛查时HBVDNA＜20IU/ml的患者。最后入组例患者，将其按1︰1随机分组，分别给予TAF25mgQD或TDFmgQD以及匹配的安慰剂药片，治疗48周。随后所有患者开放标签，继续使用TAF再治疗48周。研究的主要疗效分析是48周时HBVDNA≥20IU/ml的患者比例，意在显示TAF相较于TDF具有非劣效性，界限为4%。 两组患者的基线特征相似。既往接受TDF治疗的中位疗程为周。 结果显示，TAF的疗效不劣于TDF，48周时HBVDNA≥20IU/ml的患者比例相似，均为0.4%（二者比例数据相差0.0%，95%CI：-1.9%～+2.0%），96%的患者实现病毒学抑制（图1）。 换成TAF治疗后，患者的估计肾小球滤过率（GFRCG，采用Cockcroft-Gault公式计算）增加：换用TAF治疗48周，中位GFRCG增加0.94ml/min，而继续使用TDF组的中位GFRCG下降2.74ml/min（P＜），同时肾小管功能受损标志物水平下降（图2A、B）。髋/脊柱骨密度（BMD）增加，骨周转标志物受影响的程度更轻（图3A、B）。≥2级不良事件和严重不良事件的发生率低，在两组间相似。 另外，研究者还对发生病毒学突破或停药时仍有病毒血症的患者进行了群体测序，TAF组和TDF组分别有3例（1.2%）和2例（0.8%），均未检测到耐药。 Lamprtico教授介绍，这是首项在接受TDF治疗后病毒学抑制的乙型肝炎患者中对比继续使用TDF治疗或换用TAF治疗的随机对照试验。 “研究对患者随机分组，1年后评估他们的病毒学应答和安全性。从病毒学角度上看，纳入研究的每例患者在接受TDF治疗后都是完全被抑制的，换用TAF治疗一年后，仍然是每例患者都完全被抑制”，Lamprtico教授表示。 与换药后TAF不劣于TDF的疗效结果相比，Lamprtico教授认为，“这项研究最重要的发现是换用TAF治疗患者的安全性改善。这些患者的肾小球功能指标和肾小管功能指标都有改善，这十分重要。同时骨骼指标也有改善，TAF治疗的骨骼毒性低得多。而且实际上，与继续接受TDF治疗的患者相比，换用TAF治疗患者的骨骼状态甚至得到了改善”。 Lamprtico教授的这项研究不仅仅只是对TAFⅢ期全球注册研究的结果加以证实，它还给了我们更多的启示。“在TAF的Ⅲ期注册研究中，75%为初治患者，仅有25%为经治患者，这个队列在治疗前基本没有患者得到病毒学抑制。而我们的研究则与之相反，所有的患者都获得病毒完全抑制至少几年。这是这两个研究最主要的差别”，Lamprtico教授首先指出。 随后，“这项研究传递了一个新的信息，即不管什么时候从TDF换成TAF，丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常的患者比例都会增加”。Lamprtico教授认为，“这是换药的又一个理由——实现正常的ALT水平”。 Lamprtico教授认为，从TDF换成TAF对很多患者可能都会是一个好选择，他们包括已经有肾脏或骨骼疾病的患者，可以预防疾病的进一步恶化；也包括没有肾脏或骨骼疾病的患者，可以预防问题的出现；以及出于其他一些理由，如ALT水平复常。近来的真实世界研究提示，从TDF换成TAF治疗后，包括ALT复常、肾小球功能、肾小管功能以及骨密度等多个指标逐渐改善。 已经有多项研究显示，到肝病科就诊的患者年龄，以及首次接受抗病毒治疗患者的年龄都在增加。这意味着很多患者在开始治疗前已经有了合并疾病，如高血压、骨骼异常或肾脏疾病。这些合并疾病可能与衰老有关，也可能与慢性炎症疾病过程（如慢乙肝）有关。由于它们的存在，医生在开始治疗前必须认真地评估患者，这也是TAF为这类患者的优选治疗的又一个原因。 编辑整理寒林 本文已刊登于《中国医学论坛报》年6月6日A8版
