乙型肝炎肝衰竭并发感染的治疗以及激素应用

发布时间:2022-8-17

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  肝衰竭患者并发感染时单用抗生素行吗?

  肝衰竭患者病情重、预后差,缺乏特效治疗,病死率高达70%以上,且由于机体内免疫功能明显减弱,患者极易并发内毒素血症、细菌及真菌感染。

  肝衰竭患者易并发感染的主要原因与其体液免疫和细胞免疫功能受损有关。肝功能衰竭时,通常补体合成严重不足,白细胞移动、吞噬及细胞内杀菌功能下降,纤维连接蛋白缺乏,肝脏库普弗细胞吞噬功能及T淋巴细胞功能下降,以致机体抗感染的能力显著下降。另外,有研究发现,肠道细菌易位是肝衰竭患者并发感染,甚至发生多脏器功能衰竭的主要原因之一。患者免疫功能下降,胆汁及sIgA分泌量明显减少、肠蠕动减弱,加之低蛋白血症及门静脉高压等因素,致使肠壁充血水肿,引起肠道菌群生态失衡,出现肠道有益菌如双歧杆菌等显著减少、定植抗力下降、肠道细菌过度生长、肠壁屏障功能受损、肠道细菌及其代谢产物如内毒素等移位,导致自发性细菌性腹膜炎等的发生。

  肝衰竭患者中,继发感染以原发性腹膜炎、肺部感染、泌尿系感染、肠炎、感染性休克多见。从感染的部位来看,以腹腔感染最常见,胆道感染次之,其次是肺部感染,也可发生多部位继发感染。使用广谱抗菌药物或者使用抗菌药物时间较长者,应注意消化道和肺部真菌感染。肝衰竭合并细菌感染中革兰氏阳性菌的感染有增高趋势,主要是肺炎球菌与其他链球菌属细菌,而金葡菌相对较少;革兰氏阴性菌的感染在腹腔感染、泌尿道感染及下呼吸道感染中仍占有重要的地位,主要为大肠杆菌、克雷伯菌属以及其他革兰氏阴性细菌。临床上导致感染的真菌主要由条件致病性真菌所致,如假丝酵母菌属、曲霉菌属、隐球菌属、毛霉菌属等,而侵袭性真菌感染部位以肺部感染最为常见。谢冬英等的相关研究发现,慢加急性肝衰竭患者继发感染率达86.0%(/),病死率达69.9%(/),合并感染者的病死率明显高于未合并感染者。该研究结果提示,慢加急性肝衰竭并发感染与患者肝病严重程度、并发症的发生及临床转归密切相关,并会对预后产生严重不良影响。

  肝衰竭时,肠管定植抗性下降,革兰氏阴性杆菌过度増长,肠管成为菌血症和内毒素血症的源头。肝病变时库普弗细胞清除内毒素的功能严重受损,同时产生大量促炎因子,又转而加重肝脏损害,肠源性内毒素、肝库普弗细胞功能和肝脏损害三者密切相关。内毒素血症损害肾脏和其他组织,还增强体内的分解代谢,导致肌肉蛋白加速产生过量的氨,从而诱发肝肾综合征和肝性脑病。既往国外研究也表明,内毒素在血液循环中的清除延迟,导致酒精性肝病中肝衰竭的发展。Gu等研究了乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者体内内毒素水平的动态变化,发现慢加急性肝衰竭极期内毒素水平最高,提示内毒素的动态变化与疾病严重程度相关,可能引起继发性肝损伤。

  固有免疫应答与病情的加重也密切相关。NK细胞在正常肝脏中非常丰富,能杀伤病毒感染细胞或某些肿瘤细胞,在肝炎发作和恢复过程中具有双面功能。内毒素血症时,肝细胞及肝库普弗细胞等释放化学趋化因子,征召更多NK细胞进入肝脏,造成大量肝细胞损伤甚至肝衰竭。这一点已被有关研究证实,因此要重视NK细胞与肝脏疾病的关系。

  综上所述,肝衰竭有几种凶险的并发症,感染是其中重要的一种,也是防治措施可能得力的一种。感染是临床常见的事件,但在肝病时我们不能只看到症状,不能局限于使用抗生素。我们对每一位肝衰竭患者可能发生或已经发生的感染,要看得远一些,想得多一些,不仅要积极处理感染,也要预防可能因感染引发的病情恶化。因此,单用抗生素不行,可尝试以下措施:胸腺肽增强免疫;使用益生菌治疗,调整肠道菌群;降低内毒素血症;细胞调节免疫等。如有可能,应尽早进行肝移植,肝移植是挽救生命的最佳措施。

  激素治疗是不是在乙型肝炎肝衰竭发生后才用?

  慢性HBV感染是呈全球分布、可引起不良结局的严重临床问题。在我国,慢性HBV感染因流行率高而显得尤为重要。其中乙型肝炎肝衰竭病情发展迅速,临床疗效欠佳,病死率高达60%~80%,严重危害人们的健康,如何阻断慢性乙型肝炎向肝衰竭发展、降低乙型肝炎肝衰竭的病死率,是一个非常棘手的临床问题。

  乙型肝炎肝衰竭发病机制复杂,在肝衰竭的发生、发展过程中,肝脏经受了三重致死性打击--免疫损伤、缺血缺氧性损伤和内毒素血症,其中免疫反应造成的损伤在肝衰竭发生中起着至关重要的作用。在乙型肝炎肝衰竭病程早期,HBV诱发机体产生超强免疫反应,形成免疫瀑布,T淋巴细胞功能亢进,肝细胞受到持续性免疫攻击,最终导致大块或亚大块肝坏死。因此在乙型肝炎肝衰竭发病早期以免疫亢进造成肝细胞损伤为主,故及早调节机体免疫反应、减轻炎症损伤是治疗乙型肝炎肝衰竭的关键,可有效控制病情进展,对降低病死率有着重要的意义。

  糖皮质激素具有抑制免疫、减少炎性介质的产生,发挥强大而迅速的抗内毒素血症作用,同时能稳定溶酶体膜,保护肝细胞,理应成为治疗乙型肝炎肝衰竭的较好选择。目前,越来越多的研究认为,糖皮质激素在控制乙型肝炎肝衰竭病情进展、降低病死率方面有不错的疗效。但也有一些研究结果认为,糖皮质激素并不能有效控制乙型肝炎肝衰竭患者的病情,并且有可能增加并发感染、消化道出血等不良反应的风险。我们发现,在乙型肝炎肝衰竭患者中使用糖皮质激素能否取得良好的效果与其使用时机有密切关系。

  不少学者往往在慢性乙型肝炎急性发作进展至肝衰竭后,肝脏炎症指标(如转氨酶)仍明显升高时才考虑使用糖皮质激素。部分医生甚至是在肝衰竭中晚期才使用糖皮质激素,这时对于仍有肝脏炎症的患者尽管仍然可以阻止剩余肝细胞的继续坏死,但是患者肝细胞大量坏死已成事实,免疫亢进已到了后期,使用激素反而增加了并发感染、消化道出血等不良反应的风险,因此此时使用激素可能并不能获得最大收益。

  日本Fujiwara等对严重发作性慢性乙型肝炎患者(诊断标准为:①确诊为慢性乙型肝炎;②PTA<正常对照60%,TBIL>51.3μmol/L,ALT>U/L)进行糖皮质激素治疗临床研究。42例患者被诊断为严重急性发作性慢性乙型肝炎,根据激素使用时间分为早期治疗患者(在诊断后10天内使用激素)和晚期治疗患者(在诊断后大于10天使用激素)。结果发现,早期治疗患者痊愈率明显高于晚期治疗患者。

  本课题组也以98例严重发作性慢性乙型肝炎患者作为研究对象进行激素早期干预治疗,初步研究结果亦提示,激素治疗组的重症化率及死亡率(重症化率为20.0%,死亡率为8.8%)明显低于对照组(重症化率为42.0%,死亡率为22.6%),均具有统计学意义。因此我们认为,对于慢性乙型肝炎严重急性发作患者,如果我们判断患者病情有可能进一步恶化甚至进展至肝衰竭时,应尽早使用糖皮质激素抑制肝脏炎症反应,控制病情进展,不但可以提高治愈率,改善预后,甚至可以阻止患者病情进展至肝衰竭,使患者获得最大受益。如果在肝衰竭发生以后才使用激素,甚至在肝衰竭中晚期使用,对于仍有肝脏炎症的患者尽管仍然可以阻止剩余肝细胞的继续坏死,但这时候已改变不了患者肝细胞大量坏死的事实,而且患者免疫状态即将进入抑制期,使用激素反而增加了并发感染、消化道出血等不良反应的风险,因此权衡利弊后我们认为,病情进展至肝衰竭后再使用激素可能并不能使患者获得最大获益。

  (参考文献备索)

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(来源:《国际肝病》编辑部)

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