彭洋怎么挂号 http://m.39.net/news/a_9332503.html 编者按：丙酚替诺福韦（TAF）是当前欧洲肝脏研究学会（EASL）[1]和美国肝病研究学会（AASLD）指南[2]推荐用于治疗慢性乙型肝炎（慢乙肝）的一线口服核苷（酸）类似物（NA），今天为各位分享TAF对比TDF治疗III期研究周的疗效、安全性和耐药数据[3,4]，大家速来更新自己的知识库吧。 研究设计及方法简介 例慢乙肝患者（例HBeAg阳性，研究；例HBeAg阴性，研究）按2∶1的比例随机分组，分别接受TAF（25mg，QD）或TDF（mg，QD）治疗。治疗96周后，根据方案修正，50%的入组患者继续双盲治疗1年，其余患者进入开放标签阶段，接受开放标签的TAF继续治疗。根据已公开的48周[5,6]和96周[7,8]数据，TAF具有不劣于TDF的抗病毒活性和明显更优的肾脏骨骼安全性特征。 中国香港中文大学陈力元教授报告的TAF和TDF治疗3年的疗效和安全性比较（摘要号）[3]，共例患者被纳入分析（HBeAg阳性患者例，HBeAg阴性患者例），TAF治疗者例（包括双盲和开放标签阶段），TDF治疗者例（包括双盲治疗3年，提前停药，以及在96周时未进入TAF开放标签治疗的患者）。 不同组别和不同研究的患者基线特征相似（汇集数据）：平均年龄40岁，63%为男性，78%为亚裔，大部分为基因C、D型（各为48%和26%），平均HBVDNA为7.0logIU/mL（34%的患者HBVDNA在8log以上），25%曾经接受过NA治疗。 治疗周，TAF与TDF维持相似的高病毒学抑制率，ALT复常率更高 治疗周时，各项研究中的TAF治疗与TDF治疗均维持相似的高病毒学控制率（HBVDNA＜29IU/mL），HBeAg阴性人群的病毒学应答率为87%（TAF）和85%（TDF），P=0.71；HBeAg阳性人群的病毒学应答率为74%（TAF）和71%（TDF），P=0.59，如图1。 图1.丙酚替诺福韦对比替诺福韦二吡呋酯治疗慢乙肝III期研究周的病毒学应答 TAF治疗的患者的血清ALT复常率（男性≤35U/L，女性≤25U/L）更高（图2），为71%（HBeAg阴性）和64%（HBeAg阳性），TDF组为59%（HBeAg阴性）和53%（HBeAg阳性），P值为0.（HBeAg阴性人群）和0.01（HBeAg阳性人群）。按照中心实验室标准，TAF组的ALT复常率也显著高于TDF组。 图2.丙酚替诺福韦对比替诺福韦二吡呋酯治疗慢乙肝III期研究周的生化学应答 HBeAg阳性患者中，两个治疗方案组的血清学应答率相似，分别有24%（TAF组）和22%（TDF组）的患者在治疗3年后HBeAg消失。 接受TAF治疗的患者中分别有1例HBeAg阴性患者和8例HBeAg阳性患者取得HBsAg消失，比例为0.4%和1.4%，接受TDF治疗的患者中有3例HBeAg阳性患者取得HBsAg消失，比例为1.7%。 治疗周，TAF与TDF整体安全性相似，但TAF组的肾脏和骨骼安全性持续改善 整体上，TAF和TDF安全耐受性好。两组的不良事件（AE）和严重AE相似，因不良事件停药率低。 治疗3年，与TDF组相比，TAF组的eGFRCG的下降更少（图3），更低比例的患者CKD分级加重，更多患者表现为CKD分级改善，并且近端小管蛋白尿标志物变化更小。 图3.丙酚替诺福韦对比替诺福韦二吡呋酯治疗慢乙肝III期研究周的eGFR变化 治疗3年，髋关节和脊柱BMD的下降百分比均值在TDF治疗的患者中明显高于TAF治疗的患者（图4）。BMD下降的患者比例在TAF组更低，骨转换标志物在TAF组显示下降或仅有轻微增加。 图4.丙酚替诺福韦对比替诺福韦二吡呋酯治疗慢乙肝III期研究周的骨密度变化 TAF治疗慢性乙肝患者周零耐药 TAF全球III期试验中，使用TAF治疗96周未检出与TAF或TDF耐药有关的位点置换，即未出现耐药[9]。本次会议上，陈力元教授报告（摘要号）[4]，TAF治疗周，仍没有检测到与TAF耐药有关的变异，即TAF治疗周保持“零”耐药。 该研究针对的是TAF对比TDF全球III期试验的队列，对于治疗24周及以上、在周时或提前停药时HBVDNA仍≥69IU/mL的所有患者，使用IlluminaMi-Seq深度测序法对HBV基因的pol/RT区测序，报告一致性序列水平变化15%以上的序列改变。病毒学突破（VB）定义为获得HBVDNA＜69IU/mL之后2次检测HBVDNA≥69IU/mL或HBVDNA水平较最低水平升高1.0log或以上。对于依从试验药物（通过血浆TFV浓度判定）的VB患者、出现保守位点置换的患者或见于＞1名患者的多态位点置换，进行体外表型分析。 9.9%的入组患者在末次访视时符合测序标准，其中TAF治疗人群（双盲和开放标签阶段）10.4%，TDF治疗人群（双盲）7.5%。所有这例患者的测序结果显示，63例无序列改变，22例由于病毒载量过低而无法测序，31例有多态位点置换，12例有保守位点置换，保守位点的改变都不重复。 周时，3.5%（46/）的患者出现了VB（其中57%证实为不依从）。这些患者的测序结果提示，他们的序列改变类型分布与整体队列相似。另外，经治和初治患者的序列改变类型分布也是相似的。 23例无法确定不依从试验方案的VB患者接受了表型分析，结果显示其对试验药物均敏感。对所有49例符合标准的患者的表型分析均未检测到TAF或TDF（TFV）表型耐药。这说明两个药物治疗周未产生耐药。 结语和讨论 TAF的体外血浆半衰期达90min，显著长于TDF的0.4min，在血浆中更稳定。TAF能直接靶向递送至肝脏，使得在较低剂量时即可达到相似的抗病毒活性、TFV的全身暴露减少，因此肾脏和骨骼毒性下降[2]。1b期研究发现，≤25mg的TAF能达到与mg的TDF相似的病毒抑制，但TFV的暴露减少90%以上[10]。对机制的进一步研究[11]显示，TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取TAF，摄取率约65%[12]。TAF在肝脏中的高效摄取与肝细胞表达的阴离子转运多肽（OATP1B1和OATP1B3）有关，活化主要由羧酸酯酶1介导[11]。 作为已经批准用于慢乙肝治疗的一线NA，TAF治疗周的数据结论与前期结论保持一致，TAF长期用药可维持高病毒学抑制，相比TDF有更高的ALT复常率，用药周无耐药发生，同时患者肾脏和骨骼的安全性持续改善。这些数据的逐步完善，将有利于临床医生在长期抗病毒治疗过程中更好地“以患者为中心”，优化患者管理。 参考文献 1.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(),
